奥拉帕尼化学名为1-( 环丙甲酰基) -4-[5-[( 3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基) 甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。该药由英国生物技术制药公司( KuDOS Pharmaceuticals)创制，后经美国阿斯利康( AstraZeneca) 公司收购后继续研制开发，先后获得欧盟医药局( EMA) 和美国食品药品管理局( FDA) 优先审查资格，分别于2014 年12月18 日和2014 年12 月19 日在欧洲和美国被批准上市。商品名LynparzaTM，用于治疗妇女与卵巢癌BRCA基因缺陷相关的晚期卵巢癌。奥拉帕尼在美国和欧盟已被批准以胶囊剂上市，主要适应证是治疗BRCA 基因突变的阳性卵巢癌。片剂将在全球，包括美国、欧盟、澳大利亚、巴西、加拿大、以色列、日本、俄罗斯和韩国等开展Ⅲ期临床试验，以进一步确证奥拉帕尼的临床疗效，并计划扩大适应证，用于乳腺癌、胃癌和胰腺癌。该产品尚未在中国申请进口，也未检索到国内有企业申报临床试验。

【药理作用】[1]

奥拉帕尼是全新的口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[PARP]抑制药，PARP 包括3 种蛋白家族中最重要的成员：PARP1、PARP2 和PARP3。PARP 酶涉及正常细胞动态平衡，如DNA 转录，细胞周期调节和DNA 修复。奥拉帕尼体外试验结果表明，单药治疗或以铂类为基础的化学药物治疗后的用药，显示出抑制所选择的肿瘤细胞株的生长和降低人体癌症小鼠异种移植模型的肿瘤生长。用奥拉帕尼治疗后，增加有卵巢癌BRCA 缺陷小鼠肿瘤模型细胞株细胞毒性和抗肿瘤活性。体外试验研究也显示奥拉帕尼诱导的细胞毒性，可能与PARP 酶活性的抑制和PARP-DNA 复合物形成的增加，导致细胞动态平衡破坏和细胞死亡有关

【药代动力学[1]

1. 吸收

奥拉帕尼口服吸收迅速，血药浓度在1～3 h 后达到峰值，多次服药无明显积蓄，每天2 次，积蓄比值为1.4～1.5，在3～4 d 达到稳态。有限的数据表明，在100～400 mg 剂量范围内，全身接触奥拉帕尼的AUC 低于剂量范围，与剂量增加不成正比，其药动学数据是可变的。进食高脂肪餐时服药，药物吸收的达峰时间( tmax) 延迟2 h，但奥拉帕尼的吸收变化不明显，AUC 的均数约增加20%。

2. 分布

单次口服奥拉帕尼400 mg，稳态表观分布容积为( 167 ± 196) L。口服400 mg，每天2 次，其血浆药物浓度在体外的蛋白结合率接近82%。

3. 代谢

体外试验显示CYP3A4 是奥拉帕尼主要代谢酶。女性患者口服14C-奥拉帕尼，未变化的原形药占血浆循环中放射性的70%。尿和粪中分别占15% 和6%，为被广泛地代谢的放射性原形药，并经过氧化反应，再生成葡萄糖醛酸或硫酸结合物。

4. 排泄

单次口服奥拉帕尼400 mg，血浆终末半衰期( 11.9 ± 4.8) h，表观血浆清除率( 8.6 ± 7.1) L/h。单次口服14C-奥拉帕尼后，收集7 d 尿和粪，放射性物质回收86%。其中，通过尿和粪代谢物排泄分别占44%和42%。有轻度肾受损患者( n = 14，CLcr = 50～80 mL/min ) 服用奥拉帕尼与肾功能正常患者( n = 8，CLcr > 80mL/min) 比较，AUC 和Cmax均数分别增加1.5和1.2倍; 尚没有CLcr <50 mL/min或正在进行肾透析患者的试验数据。

【适应症[1]

奥拉帕尼作为单一药物治疗，适用于有害的或被怀疑有害的生殖系突变的BRCA 的晚期卵巢癌，且曾被3种或更多化疗药治疗过的患者。

【规格及用法用量】[1]

奥拉帕尼为白色、不透明硬胶囊剂，每粒含50 mg。推荐剂量为400 mg( 8 粒) ，bid，应吞服完整胶囊，不能咀嚼、溶解或打开胶囊服用。连续治疗直至疾病进展或不能耐受不良反应。若漏服一次，应指导患者在下一次服药时间继续服用，不可追加或补服额外的剂量。

【不良反应】[1]

有gBRCAm突变的晚期卵巢癌患者300 例，给予奥拉帕尼400 mg，bid，单药治疗。其中，223 例患者之前曾接受≥3 组药物化疗。共有40% 患者因不良反应而中断服药，4% 患者需减小剂量，7 % 患者终止治疗。8例患者( 3.6%) 因不良反应死亡，其中2 例发生与药物不良反应有关的急性白血病，其他6 例死因分别为慢性阻塞性肺疾病、脑血管意外、小肠穿孔、肺栓塞、脓毒血症和手术缝合破裂。在采用无对照组进行单药的临床试验研究中对奥拉帕尼的疗效进行评价。6 项临床研究累计223 例，接触奥拉帕尼中位数为158 d，不良反应发生率≥20%，属于1~4 级和3~4 级不良反应的临床表现如下： 贫血分别为34%和18%; 腹痛与不适为43%和8%; 食欲减退为22%和1%; 恶心为64%和3%; 呕吐为43%和4%;腹泻为31%和1%; 消化不良为25%和0%。疲乏与虚弱为66%和8%。鼻咽炎与上呼吸道感染为26 和0%;关节痛与肌肉骨骼疼痛为21% 和0%。肌痛为22% 和0%。此外，不良反应的临床表现发生率在10%~<20%还包括咳嗽、便秘、味觉障碍、肢端水肿、背痛、眩晕、头痛、泌尿道感染、呼吸急促和皮疹等。发生率在1% ～< 10%的临床表现有焦虑、抑郁、失眠、尿痛、尿失禁、外阴阴道疾病、皮肤干燥和湿疹、瘙痒、高血压、静脉血栓( 包括肺栓塞) 和潮热等。实验室检测异常患者≥0%，属于1~4 级和3~4 级的结果如下： 血红蛋白减少分别为90% 和15%; 中性粒细胞绝对计数减少为25%和7%; 血小板减少为30% 和3%; 淋巴细胞减少为56% 和17%; 红细胞体积均数升高为57% 和无数据;肌酐增加为30% 和2%。此外，实验室检测异常值在1%~< 10%有低镁血症、高血糖等。

【注意事项】[1]

1. 不良反应调整剂量：药物引起的严重不良反应可考虑中断治疗或减小剂量，改为200 mg( 4 粒) ，bid，每日总剂量400 mg; 如需要进一步减小剂量，可服用100mg( 2 粒) ，bid，每日总量200 mg。

2. 同时服用CYP3A 抑制药应调整剂量应避免同时服用强和中度CYP3A 抑制药，尽量考虑选择其他作用较弱CYP3A 抑制药。如不能避免，在同时服强

CYP3A 抑制药时的剂量可减至150 mg，bid;如与中度CYP3A 抑制药同时服用时，剂量可改为200 mg，bid。

3. 出现骨髓增生异常综合征( MDS) 或急性髓系白血病( AML) 在一项无对照、单用奥拉帕尼治疗生殖系有害的或怀疑有害的BRCA 基因突变( gBRCAm) 的晚期卵巢癌患者的临床试验中，纳入患者298 例，观察到有6 例( 2.0%) 被确诊患有MDS /AML; 在另一项随机、安慰药对照临床试验中，晚期卵巢癌患者经奥拉帕尼治疗后，MDS /AML 发生率为2.2%( 3 /136) ; 用奥拉帕尼治疗晚期卵巢癌患者总例数为2 618 例，发生22 例MDS /AML( 0.84%) 。在出现MDS /AML 的病例中，有77.3%( 17 /22) 为致命性的。用奥拉帕尼治疗出现继发性MDS 或与治疗相关的AML 的时间在< 6 个月至> 2 年之间。所有患者之前曾用铂化疗药和其他损伤DNA 药。在治疗前和开始治疗后的每个月都应测试全血细胞计数，直至患者以前癌症化疗不良反应在通用标准的级别( CTCAE) ≤1，所引起的血液学毒性已经恢复之前，不能服用奥拉帕尼。因长时间存在血液学毒性而中断服药的患者，应每周测试全血细胞计数，直至完全恢复，如果4周后不能达到CTCAE≤1，最好请血液病学专家进一步诊断，包括骨髓分析和血样细胞遗传学，如确诊是MDS /AML，应终止治疗。

4. 并发肺炎奥拉帕尼治疗后有< 1% 患者并发肺炎，包括致命性病例。如患者出现新的或恶化的呼吸系统症状，如呼吸困难、发热、咳嗽、喘息或有影像异常等，应中断治疗并尽快诊断，如确诊是肺炎，应终止治疗。

【药物相互作用】[2]

1. 奥拉帕尼与伊曲康唑(CYP3A的强抑制剂)合用，奥拉帕尼的AUC和Cmax分别增加了2.6倍和1.4倍。

2. 模合用适量的氟康唑(CYP3A抑制剂)可以分别提高奥拉帕尼AUC 2倍和Cmax1.1倍。

3. 奥拉帕尼与利福平(CYP3A诱导剂)合用，奥拉帕尼的AUC和Cmax分别降低了87%和71%。

4. 依法韦仑(CYP3A诱导剂)可能会降低奥拉帕尼的AUC50% ～60%，降低Cmax20%～30%。

【特殊人群用药】[1]

尚不清楚奥拉帕尼是否会进入人乳汁，考虑到许多药物都会进入人乳汁中，奥拉帕尼对乳婴幼儿有潜在的严重不良反应，是否终止药物治疗或停止授乳，应充分权衡药物治疗对母亲的重要性和对受乳婴幼儿发育的利弊。

急着获利的微商，往往走不到最后

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微商的线上陌拜，找到第一批客户

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微商宣传稿件如何撰写？赢商新零售（www.winchon.com）认为,微信文章被点击的概率决定于文章标题，其次是文章摘要，再其次是首图。其中标题占60%，其他两个占40%，如果这三方面如果没有配合好，即使文章内容再好，也会较大影响!

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